Do českých zemí byli minorité uvedeni již před rokem 1230. Do doby prvního rozmachu řádu patří i založení brněnského kláštera. Příchod minoritského řádu do Brna hrál důležitou roli v procesu konstituování Brna jako středověkého města, jenž vrcholil ve 30. letech 13. století přeměnou předměstských vsí a dalšího rozptýleného osídlení v kompaktní hrazený městský organismus.
Dějiny počátku brněnského minoritského kláštera jsou značně nejasné a prameny se neshodují ani v tom, kdo byl jeho fundátorem. Podle barokní kroniky sepsané P. Christem je za zakladatele kláštera považován Jan Velen Černohorský z Boskovic, který zemřel v únoru 1240 a byl pohřben v klášterním kostelíku sv. Jana Křtitele. Kostel brněnských minoritů se stal místem posledního odpočinku i pro jeho potomky, a to až do vymření rodu Boskoviců koncem 16. století. Tato tradice nesouhlasí s dalšími prameny, jež zaznamenávají k roku 1240 v minoritském kostele pohřeb jeho zakladatele „Přibyslava znaku tří štik“. Máme také zprávu o listině krále Václava I., který roku 1232 potvrdil fundaci kláštera a kostela sv. Jana Křtitele snad z roku 1231 nebo již z roku 1230.
Z minoritské Christovy kroniky se dále dovídáme, že ve 40. letech 13. století se poměry kláštera již značně ustálily a 8. září 1244 se v jeho zdech konalo řádové provinciální shromáždění. Pokračování stavební činnosti dále dokládá zpráva k roku 1251, kdy získali minorité od papeže Inocence IV. čtyřicetidenní odpustky. V roce 1257 byl klášterní kostelík sv. Jana Křtitele vysvěcen olomouckým biskupem Brunem. Téhož roku byl brněnský minorita, lektor Bartoloměj spolu s minoritou Lambertem papežem Alexandrem IV. jmenován inkvizitorem v Čechách a v Polsku a klášter se navíc stával místem konání duchovních soudů.
Tento první kostelík, dostavěný kolem poloviny 13. století, vyhořel společně s klášterem při požáru města roku 1262. Následovně byl kostel spolu s klášterem za donace Václava II., značně zveleben. K tomu dopomohlo udělení dalších odpustků na odstranění škod, tentokrát bamberským biskupem Bertholdem. Při té příležitosti došlo k rozšíření patronicia také na Jana Evangelistu. Část přestavby kláštera byla dokončena již roku 1285. Roku 1304 se v klášteře konala provinciální kapitula. V téže době došlo na neštěstí k dalšímu zničujícímu požáru a můžeme předpokládat, že shořely střechy a stropy klášterních budov, stejně jako mobiliář, pokud nebyl mnichy včas zachráněn.
Podle kroniky se stal po ničivé katastrofě hlavním dobrodincem kláštera opavský vévoda Mikuláš (†1318), jenž byl se svojí manželkou Adelheidou a synem Janem v minoritském kostele také pohřben. Jeho náhrobek se nacházel na místě dnešního hlavního oltáře, ale roku 1600 ho nahradil jiný, a to Jana Šembery Černohorského z Boskovic. Stavbu konventu dal dokončit Artleb z Boskovic, který také v klášteře menších bratří nalezl místo posledního odpočinku. Jeho zásluhou byl v roce 1320 konvent uveden do dřívějšího stavu a presbytář klášterního kostela byl upraven pro bohoslužby, takže se téhož roku mohlo v klášteře konat provinciální shromáždění, při kteréžto příležitosti olomoucký biskup, brněnský minorita Martin, zmíněný presbytář kostela vysvětil a sám zde byl také později pochován.
Práce na kostele byly dokončovány za přispění brněnské městské rady kolem poloviny 14. století, kdy se v sousedství kláštera usadily bekyně. Během tohoto století vznikla přístavba sakristie na jižní straně presbytáře. Za husitských válek se do kláštera sv. Janů uchýlilo mnoho minoritů z Čech a premonstráti ze Zábrdovic. Po skončení bojů povolal kvardián Jan Hufnagl (†1452) kvůli nedostatku domácích mnichů nové řeholníky z Itálie, čímž došlo k navázání bližšího kontaktu s tamějšími duchovními a kulturními proudy. Klášter byl v této době také sídlem českopolských provinciálů a proslul svým řádovým studiem.
Mor, pohroma příznačná pro středověk i raný novověk, se nevyhnul ani minoritskému klášteru, kde v červnu 1495 zemřelo 18 řeholníků a 6 noviců. Počátkem 16. století se klášter těšil přízni obyvatel města a docházelo k jeho zvelebování. Svědectvím toho jsou i dochované nástěnné malby v křížové chodbě, datované k roku 1504 nebo 1508.
Po smrti posledního Boskovice, Jana Šembery Černohorského, 30. dubna 1597, získal patronát nad klášterem jeho zeť a dědic Karel z Liechtensteinu, který se ještě téhož roku zmocnil kláštera dokonce násilím. Minoritům byl navrácen téměř po třech měsících, až na zásah olomouckého biskupa Stanislava.
Za stavovského povstání v letech 1619-1620 byl pro katolické bohoslužby ve městě ponechán pouze minoritský klášterní kostel sv. Janů a kostel dominikánů, do ostatních kostelů byli uvedeni luteráni. Roku 1639 odešli z kláštera italští minorité a o šest let později došlo během druhého obléhání Brna Švédy k poškození areálu. Podle údajů místní kroniky došlo počátkem 60. let 17. století k renovaci křížové chodby a roku 1678 ke snížení gotické věže. V následujících letech se však klášter ocitl pravděpodobně ve špatném postavení, neboť prodal část pozemků na severovýchodní straně kláštera městu a na straně východní měšťanům.
V období 1715-1716 bylo vybudováno 1. patro nad severním křídlem konventu a roku 1733 dokončil Mořic Grimm barokizaci celého objektu, při níž vznikly také stavby Lorety a Svatých schodů. Rozkvět konventu vyvrcholil v polovině 18. století a klášter nezrušil ani Josef II. v rámci svých reforem. Roku 1784 došlo k přeměně klášterního chrámu na farní kostel, jehož duchovní správa byla ponechána menším bratřím. V roce 1872 se do kláštera sv. Janů přestěhovala z Besedního domu česká škola o počtu 531 žáků.
Nacistickou okupaci minoritský areál sice přežil, ale na konci druhé světové války byl vážně poškozen bombardováním. Komunistický režim v roce 1950 klášter zabral. Kostel zůstal farním a část knihovny převzala Univerzitní knihovna v Brně. Konventní budovy byly využívány částečně jako internát a zčásti jako kancelářské zázemí Moravské galerie. Po pádu komunismu se menší bratři znovu ujali svého kláštera, jak to jako jediný řád ve městě na stejném místě dělají již téměř 800 let.
